Стратегија преживљавања ћелија карцинома поражена новим приступом
Неки карциноми се боре против редовних третмана као што су хемотерапија или радиотерапија због својих различитих „стратегија“ за преживљавање. Али манипулишући ћелијским процесима, научници су сада пронашли начин да заобиђу један од механизама самоодржања рака.
Аутофагија - термин који на грчком значи „самопрождирање“ - обично је начин на који ћелије остају уредне и функционалне.
То је због чињенице да када се покрене аутофагија, ћелије разграђују елементе који више нису корисни и „рециклирају“ материјал за поновну употребу.
Показало се да овај процес има сложене импликације на ћелије карцинома; понекад им помогне да их униште, али понекад помажу да напредују.
Један од начина на који ћелије рака користе аутофагију „у сопственом интересу“ је избегавање апоптозе или ћелијске смрти.
Апоптоза и аутофагија ослањају се на сличне механизме за разградњу ћелијског материјала који више није од помоћи. Али док апоптоза води ову демонтажу до краја, на крају узрокујући да ћелија умре, у аутофагији смрт се одлаже рециклирањем неког ћелијског материјала.
У многим случајевима, истраживачи су открили да хемотерапија и радиотерапија могу повећати присуство аутофагије у ћелијама карцинома, што им заправо омогућава да уђу у режим „паузе“ који им помаже да избегну ћелијску смрт и касније наставе са активношћу.
Иако су истраживачи проучавали значај инхибитора аутофагије у промовисању апоптозе, основни механизми који омогућавају да се ћелијска смрт догоди када је овај процес рециклирања инхибиран остали су нејасни.
Сада су истраживачи из Центра за рак Универзитета у Колораду у Аурори почели да откривају неке од ових механизама, што им је такође омогућило да развију нову стратегију за заобилажење аутофагије туморских ћелија и ефикасније покретање њихове смрти.
Резултати студије - коју је водио Андрев Тхорбурн - сада су објављени у часопису Развојна ћелија.
Аутофагија као „суспендована анимација“
У новој студији истраживачи објашњавају да је до сада мистериозна веза између аутофагије и апоптозе фактор транскрипције ФОКСО3а, протеин који са собом носи „упутства“ шта треба да се одвија на ћелијском нивоу.
„Проблем је“, каже Тхорбурн, „овај: многи третмани против рака гурају ћелије рака на ивицу смрти. Али ћелије користе аутофагију да пређу у неку врсту суспендоване анимације, правећи паузу, али не и умирући. “
„Не желимо да ћелије рака застану; желимо да умру. Показујемо да ФОКСО3а може да направи разлику између ова два исхода. “
Андрев Тхорбурн
Испоставило се да ФОКСО3а игра кључну улогу у ћелијској хомеостази повезаној са аутофагијом - то јест, помаже у регулисању тог процеса. Занимљиво је да аутофагија такође помаже у регулисању нивоа овог транскрипционог фактора.
Другим речима, када се повећа присуство аутофагије, ниво ФОКСО3а опада, а када се аутофагија смањи, производи се више ФОКСО3а, што подстиче процес ћелијске рециклаже. То значи да аутофагија остаје на константном нивоу, понекад упркос деловању лекова за хемотерапију.
Претходно истраживање спроведено у Тхорбурновој лабораторији открило је да је други протеин - познат као ПУМА - кључан у „казивању“ ћелија када да се самоуниште. Тхорбурн и његов тим су такође открили да ФОКСО3а може повећати експресију гена који покреће производњу ПУМА.
Укратко, када се аутофагија инхибира, производи се више ФОКСО3а, а када се то догоди, повишени нивои ФОКСО3а помажу у повећању присуства аутофагије у ћелијама карцинома. Али истовремено, фактор транскрипције повећава присуство ПУМА, који покреће ћелијску смрт.
Механизам предлаже комбиновану терапију
Након ових открића, научнике је занимало да ли могу да користе ове механизме како би ћелије рака учиниле рањивијима на апоптозу. Њихова стратегија подразумевала је употребу инхибитора аутофагије заједно са леком за сузбијање тумора названим Нутлин.
Иако је познато да лек зауставља раст ћелија карцинома, није био повезан са покретањем ћелијске смрти. Дакле, истраживачи су желели да сазнају да ли ће се упаривањем са инхибиторима аутофагије апоптоза подстакнути ефикасније.
Разлог због којег су Тхорбурн и колеге одлучили да тестирају обе терапије заједно је тај што је познато да и инхибиција аутофагије и Нутлин повећавају производњу ПУМА, иако то чине путем независних канала: ФОКСО3а и транскрипционог фактора познатог као п53.
„Оно што смо желели да видимо“, каже први аутор Брент Фитзвалтер, „јесте да ли би ове две ствари заједно - Нутлин заједно са инхибицијом аутофагије - повећале ПУМА након тачке инхибиције раста и претвориле у стварну ћелијску смрт.“
Након анализе серије тестова спроведених на ћелијским културама и моделима мишева тумора рака, истраживачи су били одушевљени кад су видели да је ова стратегија деловала онако како су се надали.
„[Резултат] је био да смо претворили лек који може успорити раст тумора, али није могао убити ћелије рака у онај који сада убија ћелије.“
Андрев Тхорбурн
Истраживачи додају да би ови налази могли да пруже основу за будућа клиничка испитивања стављањем овог комбинацијског третмана на тест како би се потврдио његов ефекат.
